武帝以霍去病为右路，兵出北地（今甘肃宁县西北）；公孙敖为左路，兵出陇西（今甘肃临洮西北）。按照事前计划，两军最终要在祁连山地区会师。同时，为牵制匈奴单于主力部队，武帝还派出博望侯张骞和郎中令李广出兵右北平，两路进击匈奴左贤王部。
汉朝出兵数路，匈奴也没闲着。伊稚斜单于亲自率领匈奴主力，杀到代郡、雁门二郡。可见，此时的汉朝和匈奴双方，都有打红眼的势头，在东西长达数千里的战线上同时开打，显然汉匈战争进入了高潮期。
霍去病率领骑兵出北地，从灵武（今宁夏银川西北）渡河，然后，汉军翻越贺兰山，穿越浚稽山沙地（今巴丹吉林大沙漠），打到了居延海（今内蒙古阿拉善盟额济纳旗北部。居延是匈奴语，《水经注》中将其译为“弱水流沙”，汉代时曾称其为“居延泽”，魏晋时称为“西海”，唐代起称为“居延海”，现在叫“天鹅湖”）。
稍作修整，霍去病领兵沿额济纳河南下，行进小月氏（今酒泉），在张掖耀兵，显示汉朝威力。而后，急行军快速挺进二千里，到达祁连山及合黎山一带。
未等公孙敖一军抵达合军，霍去病把握战机，以迅雷不及掩耳之势，对匈奴发动猛烈攻击，生擒匈奴辖下单桓、酋涂、稽且、脩濮、呼子耆等五王，而后乘胜逐北，击走诸羌，志在打通河西走廊。
此战结束后，清点军功，汉军斩首三万零二百级，除生擒五王之外，还活捉了王母单于阏氏、匈奴王子等五十九人，生擒匈奴相国、将军、当户、都尉六十三人；诸部族都尉相国率众降汉者，共二千五百人。
武帝大喜过望，增封霍去病五千户，其所部属将皆得封侯。
霍去病在数月间，率领所部汉军两次远征河西走廊，深入数千里，连战连捷，名动天下，真是天赐神将。
这么一个二十岁不到的年轻人，指挥得当，有勇有谋，突破对匈奴作战的常规计划，出其不意，攻其不备。而且，霍去病常为士卒先，勇敢善战，使得所部汉军胆气日豪。同时不能忽视的是，汉武帝给予霍去病的军队，是作战经验最丰富的精锐部队，骑兵所骑战马，也是当时汉朝最优良的品种。如此保障到位，汉军能实现长距离的机动迂回，使得霍去病部汉军能够不断奇袭与突破，以少胜多。
可叹的是，长年和匈奴作战的汉朝勇将公孙敖所部竟然迷路失道，未能按时和霍去病会师于祁连山。依据汉律当斩，赎为庶人。
霍去病一路汉军大胜。而汉军东线右北平方面，李广率四千骑先行，不料，被匈奴左贤王部四万多精骑所包围。李广乃汉朝“飞将军”，全无所惧，马上命令其子李敢率数千骑直杀敌阵，从匈奴阵营左右部间盘旋穿越而过。
李敢千骑归来，丝毫无损，于是对战友高呼：“胡虏易于耳！”
在李敢鼓舞下，汉军士气大振。李广审时度势，命令汉军以兵车结为圆阵，持弩外向，严阵以待。匈奴主力仗势兵多，连续对汉军发起冲击。箭如雨下，一时间汉军死伤过半。李广下令士兵持弓弩不发，他本人操作大黄连弩，在极短时间内射杀匈奴裨将数人，匈奴军震恐，攻势稍缓。
战至日暮，由于敌军越来越多，李广将士眼见箭少人稀，皆面无人色。回首望见主将李广，意气自如，严密号令，有序治军。由此，军中皆服其勇。
转天，平明号角吹响，双方再次激战，汉军胆气益厉。
即便如此，毕竟匈奴人多势众，李广所部逐渐受到压迫而阵脚移动。幸亏，博望侯张骞及时带兵赶到，匈奴不知汉军援军多少，一时间不能取胜，只得撤兵。
河西惨败消息传至匈奴本部，伊稚斜单于大怒。当年秋天，他派遣使臣到达河西地区，欲召浑邪王、休屠王二王还王廷，准备当众诛杀以作为惩戒。
浑邪王害怕，就急急忙忙和休屠王密谋，准备一起归顺汉朝。
汉朝大将李息得到匈奴二王密报后，马上派人驰报汉武帝。武帝大喜之余，担心二王诈降，就派霍去病率领汉朝精骑迎之，探看虚实。
匈奴二王方面，派出使者与汉朝约降后不久，休屠王单方面有些后悔。一不做，二不休，为防事情败露，浑邪王先人一步，在帐内就把休屠王宰了，然后并领其部众，准备归降汉军。对于当时场面，司马迁如此描述：
骠骑（霍去病）既渡河，与浑邪王众相望。浑邪王裨将见汉军而多欲不降者，颇遁去。骠骑乃驰入与浑邪王相见，斩其欲亡者八千人，遂独遣浑邪王乘传先诣行在所，尽将其众渡河，降者数万，号称十万。既至长安，天子所以赏赐者数十巨万。
也就是说，霍去病大军渡河后，与浑邪王所部迢迢相望。望见汉军军容甚盛，人马众多，浑邪王裨将害怕，那些原本就不愿降汉者，开始率众哗变，临阵逃走。一时之间，场面非常非常混乱。霍去病当机立断，即刻率精锐骑兵突入匈奴阵中和浑邪王相见。
这样一个才二十岁左右的年轻人，稳坐马上，号令汉军，在极短时间内，指挥汉军在混乱中斩杀匈奴逃亡者八千人，一下子就使局面稳定下来。
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